18β甘草次酸的应用与效果

2020-04-01

18β甘草次酸

甘草是已知的具有生物活性的草本植物,在中国传统医学中已被广泛应用近千年,先被应用到食品添加剂、调味剂和保健营养品中,许多研究表明甘草有很广泛的药理作用 ,其中甘草中的提取物甘草次酸可以用于治疗炎性疾病 。在亚洲,甘草的提 取物可以用来治疗咳嗽和其他呼吸相关的疾病 。甘草次酸(glycyrrhetinicacid,GA),属五环三萜类化合物 ,是甘草中的生物活性成分,在肠道菌群的作用下可以转变为 18B甘草次酸 (1815GA) J。研究表明GA及其代谢物 1813GA及其衍生物具有抗炎的活性。2O世纪50年代开始,中外许多学者研究证明GA具有抗炎、抗组胺 、抗肿瘤和降血糖等多种生物学作用,对多种急、慢性炎症均有明显的抑制作用 。


 


1、糖皮质激素

 甘草次酸的化学结构类似于甾体激素 ,可抑制 甾体激素多处代谢 失活酶 ,从 而提高 内源性和外源 性糖皮质激素的活性 ,其本身又可作为配体是糖皮 质激素受体的部分激动拮抗剂 ,在增强糖皮质激素 抗炎、抗变态反应和抗应激作用 的同时也可减少或 减轻激素的不 良反应及停药反应和药物依赖性 。以 往研究普遍认为 ,甘草次酸及其衍生物与氢化可的 松的结构相似 ,因而在肝脏 内的代谢 中产生竞争性 抑制作用 ,间接地增加 了皮质激素的活性 。近年来 ,进一步的研究还发现,甘草次酸能抑制皮质激素代 谢过程 中的众多酶活性 ,并能 明显地降低皮质激素 代谢的清除率和氢化可的松的半衰期。

2、补体系统 

甘草次酸对人经典 的补体激活途径有抑制作 用 ,而对补体旁路激活途径无抑制作用 ,18 甘草次 酸及氢化可的松都不抑制人补体活性 ,提示 甘草次酸是作 用在补体 C2水平上 而起作用 的 ]。 另外 0.03mmol/L甘 草次酸能 完全抑 制 C3中的 C3cz(P“ )被 酪蛋 白激酶 2磷 酸 化 _8J,所 以甘 草酸 和 甘草次酸是通过与补体 C3、C3a和 C3oL结合并改变 它们的构象 ,使之不被磷酸化激活,进而产生抗炎作 用 。甘草次酸还能通过阻断经典和旁路 2个补体激 活途径进而抑制补体溶解细胞的活性 ,但不影响免 疫黏附 ,提示甘草次酸阻滞 了 C5或其后一阶段的 补体级联过程。进而研究发现甘草次酸是抑制溶解 途径中膜攻击复合物形成 ,从而阻止慢性肝炎 、各种 自身免疫性和炎性疾病 中补体参与的膜攻击复合物 对组织 的损伤 。因此甘草酸和甘草次酸可 多靶点地抑制补体系统 。

3、炎性介质和细胞因子 

GA的抗炎作用有部分是通 过选择性地抑制与花生 四烯酸发生级联反应的代谢 酶 一磷酯酶 A和脂加氧酶的活性完成,从而阻止了 花生 四烯酸的释放,这样使得前列腺素 、白三烯等炎 性介质无法产生 ,抑制前列腺素的合成与释放 ,从而 产生抗炎效应。甘草次酸可能是通过抑制磷酸二酯 酶升高中性粒细胞中 cAMP水平以及超氧化物歧化 酶活性抑制中性粒细胞激活 ,从而抑制前列腺素生 物合成。既往的研究也表 明,甘草次酸可 以抑制很 多促炎细胞因子如 PGE,组胺和 eotaxinl的产生… 。 Wang等¨ 也发现甘草次酸及其衍生物可 以通过阻 止 LPS引导的 NO、PGE2和 ROS的产生及显著降低 iNOS和 LPS诱 导 的巨噬 细胞 中环氧 化酶 (COX一2) mRNA,从而抑制蛋白的产生 。

4、细胞粘附分子 

发现甘草次酸可以阻止 由 TNFa活 化的 JNK/c—Jun和 IKB/NF—KB信号通路 ,该通路 可以分别调控 AP1和 NF—KB介导的基因转录和翻 译 ,抑制胞问粘附分子 1的表达 ,从而抑制单核细胞 粘附于 TNFa活化 的内皮细胞上 ,这可能是甘草次 酸 的新 的抗炎机 制 。

5、阻滞DNA聚合酶的生物学特性

研究表明甘草苷的衍生物有阻滞 哺乳动物 DNA聚合酶的生物学特性 ,其 中甘草次酸 的阻滞 作 用 最 强。选 择 性 阻滞 DNA 聚 合 酶 入 (polk),可以抵抗组织多肽抗原 (TPA)诱导 的炎症 反应 ¨ ,TPA可以诱导肿瘤的发生¨ ,因此由 DNA 聚合酶的活化引发的炎症反应的发生可以作为细胞 增殖的分子基础。阻滞 DNA聚合酶的活化可 以进 一 步阻滞炎症反应的发生。

6、调控基因表达 

研究表明甘草次酸有 a,B两个 亚型,其中 OL亚型(AGA)可以下调 DU一145细胞 中 促炎细 胞 因子 和生 长 因子 基 因 HMGB1的表 达 , AGA也可同时上调 DU一145细胞 中非甾体抗炎基 因 1(NAG一1)的表达。从而推断出其在前 列腺 癌 细胞 中抗炎活性。18B甘草次酸可 以阻止 HMGB1 依赖 的 COX2的 表 达,从 而 阻 止 炎 症 介 质 的释放。

甘草次酸及其衍生物在炎症控制方面有多个控 制靶点 ,对炎症发生 、发展和反应的多个环节均有不 同程度的对抗作用。甘草次酸也可 以促进 胃黏膜分 泌 PGE2增加 胃粘液和黏膜血流量发挥其抗溃疡的 作用。推测甘草次酸可能有选 择性保 留 COX的生 物学活性 、具有抑制 COX的病理学活性 的功能。炎 性介质和细胞因子之 间的相互作用是复杂的 ,因此 有必要进一步研究甘草次酸及其衍生物对炎症控制 的信号转导通路 ,找出甘草次酸作用 的启动点和确 切的靶点以便明确其抗炎机制 ,进而指导临床用药。

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